Penyakit Ginjal Diabetik (PGD) merupakan salah satu penyebab paling sering dan banyak terjadi sebagai komplikasi kronik dari Diabetes Mellitus (DM) baik pada diabetes mellitus tipe 1 dan tipe 2, dan mencerminkan sebagai penyebab utama penyakit ginjal tahap akhir di dunia. Prevalensi terjadi pada 40% penderita DM yang akan berkembang menjadi PGD ini. Selain itu PGD juga menyumbang tingginya angka kesakitan dan kematian pada penyakit kardiovaskular (PKV) di dunia. Terapi konvensional yang menargetkan faktor resiko seperti hipertensi, DM, dan dislipidemia hanya berperan sebagian dalam proteksi perkembangan penyakit, namun tidak sepenuhnya menghambat progesivitas menjadi PGD dan komplikasi PKVnya.
Patmekanisme terjadinya PGD ini timbul dari peranan yang kompleks dan saling berhubungan antara faktor metabolik, inflamasi dan gangguan hemodinamik. PGD terjadi oleh karena adanya glomerulopati yang ditandai oleh adanya penebalan membran basal glomerular, ekspansi matriks mesangial dan terjadi penumpukan hyalin pada komponen arteriol aferen dan eferen. Gangguan struktur glomerulus ini akan mengaktifkan terjadinya kaskade gangguan seluler yang menyebabkan terjadinya inflamasi, disfungsi seluler, apoptosis dan adanya fibrosis pada jaringan ginjal. Selain itu adanya perubahan tekanan antara arteriol aferen dan eferen akan meningkatkan tekanan intraglomerular yang menyebabkan terjadinya masalah hemodinamik yang dapat mencetuskan kejadian PKV di kemudian hari.
Selama ini penggunaan agen Angiotensin Converting Enzym Inhibitor (ACE-I) dan Angiotensin Receptor Blockers (ARB) menjadi pilihan dalam tatalaksakna PGD. Meskipun ACE-I dan ARB menghambat Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS) yang kemudian menghambat penurunan laju filtrasi glomerulus dan kemudian menurunkan progresivitas menjadi PGK, tatalaksana ini memiliki resiko efek samping yang meningkatkan terjadinya hospitalisasi dari pasien. Efek samping yang sering terjadi adalah hiperkalemia, hipotensi, bahkan dapat menyebabkan kejadian serangan jantung dan stroke.
Saat ini, ada beberapa kelas baru yang berperan dalam proteksi perburukan PGD ini, seperti agen Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) dan agen Sodium-Glucose co-Transporter-2 Inbitor (SGLT2i) yang pada awalnya dikembangkan untuk agen penurun kadar gula darah, namun ternyata mempunyai efek benefit dalam proteksi kardiovaskular dan ginjal. SGLT2i secara primer berperan dalam memblok Sodium-Glucose co-Transporter-2 (SGLT2) yang terdapat dalam membran lumen tubulus proksimal ginjal. Proses inhibisi ini akan menghambat proses reabsorbsi glukosa dan natrium yang sudah difiltrasi oleh ginjal, yang menyebabkan terjadinya glukosuria dan natriuresis. Glukosuria berkontribusi secara langsung untuk memperbaiki kontrol glikemik, dan meningkatkan pembuangan natrium akan memperbaiki umpanbalik tubulo-glomerular yang akan menurunkan tekanan intraglomerular. Penurunan tekanan intraglomerular ini mejadi kunci dalam perlambatam progresivitas PGD. Sebagain tambahan akan menurunkan resiko kardiovaskular dengan menurunkan tekanan darah dan berat badan yang secara tidak langsung meningkatkan fungsi ginjal. Secara molekular agen ini mengaktivasi pesinyalan AMP-activated protein yang akan mensupresi aktivitas Mammalian Target of Rapamycin Complex-1 (MTOR-1) dan akan menurunkan adanya ekspresi sitokin proinflamasi dan molekul adhesi.
Dari beberapa penelitian klinis yang dilakukan pada agen SGLT2i, mekanisme di atas akan memperbaiki kondisi hemodinamik dan mempertahankan fungsi ginjal pada kasus PGD. SGLT2i menyediakan keuntungan terutama pada pasien DM dengan masalah gagal jantung atau yang beresiko menjadi gagal jantung. PGK dan Gagal jantung merupakan dua entitas yang saling berhubungan dan dapat menyebabkan terjadinya eksaserbasi satu sama lain, dimana PGK akan meningkatkan resiko terjadinya gagal jantung. Sebaliknya gagal jantung akan mempercepat penurunan fungsi ginjal. SGLT2i juga menurunkan kejadian anemia dan hiperkalemia yang mana menjadi komplikasi baik dari PGK dan gagal jantung.
Efek samping yang sering terjadi dari agen SGLT2i ini adalah infeksi saluran kemih, dan adanya euglikemia diabetik ketoasidosis oleh karena peningkatan badan keton akibat glukosuria. Saat inisiasi terapi, sering terjadi juga penurunan sementara dari laju filtrasi glomerulus yang akan stabil kembali dalam beberapa waktu. Efek glukosuria lain yang dapat terjadi adalah meningkatnya kejadian penurunan volume plasma yang akan mengarah terjadinya hipotensi, sinkop dan dehidrasi yang sifatnya ringan. Saat ini ada beberapa agen SGLT2i yang sudah beredar di Indonesia antara lain Empaglifozin, Dapaglifozin dan Canaglifozin. Penggunaan dari agen ini awalnya dikhususkan sebagai salah satu tatalaksana DM di Indonesia yang mempunyai benefit menurunkan progresivitas PGK dan PGD, menurunkan resiko kejadian PKV, dan meningkatkan luaran klinis dari pasien DMT2. Pemilihan terapi wajib disesuaikan dengan mekanisme kerja, keamanan produk dan karakteristik pasien masing-masing. SGLT2i juga dapat dikombinasikan dengan agen lain dalam tatalaksana DM di Indonesia. Di masa depan agen ini diharapakan dapat menjadi pilihan utama dalam tatalaksana PGD, dan masih menjadi pertanyaan apakah dapat dipakai secara dini pada kasus pasien yang belum berkembang menjadi PGD.
Penulis: dr. Handoko Tejo Utomo, Sp.PD. Dosen Universitas Kristen Satyawacana, Salatiga
Referensi
- Tomas MC, Brownlee M, Susztak K, Sharma K, JandeleitDahm KA, Zoungas S, et al. Diabetic kidney disease. Nat Rev Dis Primers 2015;1:15018
- Bae, Jae Hyun. SGLT2 Inbitors and GLP-1 Receptors Agonists in Diabetic Kidney Disease: Evolving Evidence and Clinical Application. Dia Met J 2025;49(3):386-402.
- Zoccali C, Mallamaci F, Adamczak M, de Oliveira RB, Massy ZA, Sarafidis P, et al. Cardiovascular complications in chronic kidney disease: a review from the European Renal and Cardiovascular Medicine Working Group of the European Renal Association. Cardiovasc Res 2023;119:2017-32.
- Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Cardiovascular disease in chronic kidney disease: pathophysiological insights and therapeutic options. Circulation 2021;143:1157-72.
- Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456-62.
- Thomas MC, Cherney DZ. The actions of SGLT2 inhibitors on metabolism, renal function and blood pressure. Diabetologia 2018;61:2098-107.
